« Nous connaissons des centaines de variantes génétiques qui sont plus susceptibles d’apparaître chez les personnes souffrant d’obésité et d’autres maladies. Mais » plus susceptibles d’apparaître « ne signifie pas provoquer la maladie. Cette incertitude est un obstacle majeur à l’exploitation du pouvoir de la population génomique pour identifier des cibles pour traiter ou guérir l’obésité. Pour surmonter cet obstacle, nous avons développé un pipeline automatisé pour tester simultanément des centaines de gènes pour un rôle causal dans l’obésité. Notre première série d’expériences a découvert plus d’une douzaine de gènes qui causent et trois gènes qui prévenir l’obésité », a déclaré Eyleen O’Rourke du Collège des arts et des sciences de l’UVA, du Département de biologie cellulaire de la Faculté de médecine et du Centre de recherche cardiovasculaire Robert M. Berne. « 

L’OBÉSITÉ ET NOS GÈNES

La nouvelle recherche d’O’Rourke aide à faire la lumière sur les intersections complexes de l’obésité, de l’alimentation et de notre ADN. L’obésité est devenue une épidémie, entraînée en grande partie par des régimes hypercaloriques chargés de sucre et de sirop de maïs à haute teneur en fructose. Les modes de vie de plus en plus sédentaires jouent également un rôle important. Mais nos gènes jouent également un rôle important, régulant le stockage des graisses et affectant la façon dont notre corps brûle les aliments comme carburant. Donc, si nous pouvons identifier les gènes qui convertissent la nourriture excessive en graisse, nous pourrions chercher à les inactiver avec des médicaments et à découpler la consommation excessive d’aliments de l’obésité.

Les génomiques ont identifié des centaines de gènes associés à l’obésité, ce qui signifie que les gènes sont plus ou moins répandus chez les personnes obèses que chez les personnes ayant un poids santé. Le défi consiste à déterminer quels gènes jouent un rôle causal en favorisant ou en aidant directement à prévenir la prise de poids. Pour trier le blé de la paille, O’Rourke et son équipe se sont tournés vers d’humbles vers connus sous le nom de C. elegans . Ces petits vers aiment vivre dans la végétation en décomposition et se régalent de microbes. Cependant, ils partagent plus de 70 % de nos gènes et, comme les humains, ils deviennent obèses s’ils sont nourris avec des quantités excessives de sucre.

Les vers ont produit de grands avantages pour la science. Ils ont été utilisés pour déchiffrer le fonctionnement de médicaments courants, notamment l’antidépresseur Prozac et la metformine stabilisatrice du glucose. Plus impressionnant encore, au cours des 20 dernières années, trois prix Nobel ont été décernés pour la découverte de processus cellulaires d’abord observés chez les vers, mais qui se sont ensuite révélés essentiels à des maladies telles que le cancer et la neurodégénérescence. Ils ont également joué un rôle fondamental dans le développement de thérapies basées sur la technologie de l’ARN.

Dans un nouveau travail qui vient d’être publié dans la revue scientifique PLOS Genetics , O’Rourke et ses collaborateurs ont utilisé les vers pour cribler 293 gènes associés à l’obésité chez les humains, dans le but de définir lesquels des gènes causaient ou prévenaient réellement l’obésité. Pour ce faire, ils ont développé un modèle d’obésité vermifuge, en nourrissant certains un régime régulier et d’autres un régime riche en fructose.

Ce modèle d’obésité, couplé à l’automatisation et à des tests supervisés assistés par apprentissage automatique, leur a permis d’identifier 14 gènes qui causent l’obésité et trois qui aident à la prévenir. De manière séduisante, ils ont découvert que le blocage de l’action des trois gènes qui empêchaient les vers de devenir obèses leur permettait également de vivre plus longtemps et d’avoir une meilleure fonction neuro-lomotrice. C’est exactement le type d’avantages que les développeurs de médicaments espèrent obtenir des médicaments anti-obésité.

Plus de travail doit être fait, bien sûr. Mais les chercheurs disent que les indicateurs sont encourageants. Par exemple, le blocage de l’effet de l’un des gènes chez des souris de laboratoire a empêché la prise de poids, amélioré la sensibilité à l’insuline et abaissé la glycémie. Ces résultats (plus le fait que les gènes à l’étude ont été choisis parce qu’ils étaient associés à l’obésité chez l’homme) augurent bien que les résultats seront également vrais chez l’homme, selon les chercheurs.

« Les thérapies anti-obésité sont nécessaires de toute urgence pour réduire le fardeau de l’obésité chez les patients et le système de santé », a déclaré O’Rourke. « Notre combinaison de génomique humaine et de tests de causalité sur des animaux modèles promet de produire des cibles anti-obésité plus susceptibles de réussir dans les essais cliniques en raison de leur efficacité accrue prévue et de leurs effets secondaires réduits. »

JForum – Science Daily