Cancer : les nouveaux traitements miracles

Lexique

Anticorps 

Les anticorps sont des substances produites par le système immunitaire pour détecter et neutraliser des pathogènes (virus, bactéries) lors d’infections. En immunothérapie, il est possible de synthétiser en laboratoire des anticorps dits monoclonaux, qui pourront cibler les cellules tumorales.

Antigènes

Les antigènes sont des molécules présentées à la surface des pathogènes et des cellules tumorales. Ils sont reconnus spécifiquement par les anticorps.

Lymphocytes 

Nouvelles stratégies. Il s’agit d’un ensemble de technologies qui visent à réveiller, voire booster, le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux tumeurs. Le domaine est en pleine effervescence. La première immunothérapie a été approuvée en 2011. Elle ne concernait que 0,14 % des cancers. En 2018, c’était 12,46 %, soit presque 100 fois plus de cas traités. Autre témoin éloquent de cette course à l’innovation thérapeutique, le nombre de brevets en immunothérapie : plus de 26 000 ont été déposés dans le monde, ciblant les tumeurs dites solides, c’est-à-dire qui, à la différence de celles observées dans le sang ou la lymphe, forment un amas de cellules. Et près de 2 500 essais cliniques sont en cours.

Avec cette explosion de nouvelles stratégies, le cancer est assailli de toutes parts, au moyen d’armes plus précises, plus efficaces et surtout mieux supportées. Elles gagnent de la place dans l’arsenal des médecins, au détriment de la chimiothérapie. «Ces vingt dernières années, elle a été largement remise en question dans des situations où le bénéfice recherché, c’est-à-dire la prolongation de la survie, n’était pas évident », assure le professeur Jean-Yves Blay, oncologue médical, président d’Unicancer (Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer). Désormais, certains types de cancers ne se traitent plus avec la chimiothérapie. «C’est le cas de cancers rares comme la leucémie myéloïde chronique ou des tumeurs stromales gastro-intestinales, ainsi que certains cancers du poumon, plus fréquents », précise-t-il.

Triptyque. Pour bien comprendre la révolution de l’immunothérapie, il faut revenir sur le traitement standard du cancer, le classique triptyque : chirurgie-radiothérapie-chimiothérapie. La chirurgie vise à ôter la tumeur. La radiothérapie, grâce à l’énergie délivrée par ses rayons, détruit localement les cellules cancéreuses qui ne seraient pas visibles lors de la chirurgie. Quant à la chimiothérapie, c’est l’arme de destruction massive. Dans l’immense majorité des cas, que ce soit dans le cancer du sein, du colon ou du poumon, elle intervient pour éliminer dans tout le corps les cellules tumorales qui ont échappé à la chirurgie et/ou à la radiothérapie. Les médecins parlent dans ce cas de chimiothérapie adjuvante. Problème : dans ce cas précis, elle est le plus souvent inutile. Les chiffres sont édifiants : «Elle n’est efficace que chez 10 % des patients. Cela signifie que 90 % des personnes sont traitées pour rien. Mais les oncologues ne veulent prendre aucun risque, car on ne sait pas quels sont les patients chez qui cela va marcher », assure Pascal Pujol, qui détaille cela dans son livre Dépasser la chimio (HumenSciences). Or, c’est bien connu, ce traitement n’est pas anodin, avec des effets secondaires très éprouvants. Neuf patients sur dix recevant une chimiothérapie en pâtissent : chute des cheveux, fatigue, douleurs, nausées, vomissements, diarrhées, etc. En revanche, avec l’immunothérapie, seul un malade sur dix ressent des effets indésirables. «Le principe de la chimiothérapie est de cibler les cellules qui se divisent beaucoup. C’est le cas des cellules tumorales, mais aussi, malheureusement, d’autres cellules du sang, du tube digestif ou encore celles qui produisent les cheveux. Elles sont elles aussi attaquées. D’où les effets secondaires observés », rappelle Pascal Pujol.

Une des alternatives, efficace, consiste à attaquer les tumeurs sans affecter tout l’organisme. C’est précisément la vocation des immunothérapies, qui, comme nous l’avons vu, activent nos défenses immunitaires pour détruire les cellules tumorales. Si cette idée a plus d’un siècle, elle a été remise récemment au goût du jour par deux immunologistes, le Japonais Tasuku Honjo et l’Américain James Allison, colauréats du prix Nobel de médecine 2018. «Ils ont découvert l’existence de points de contrôle du système immunitaire (immune checkpoints en anglais). Ce sont des sortes de freins qui bloquent l’action des lymphocytes, cellules essentielles de nos défenses naturelles. Ces lymphocytes s’attaquent aux cellules tumorales, mais aussi aux bactéries et autres virus lors d’infections », explique Hugues Gascan, immunologiste et directeur de recherche au CNRS. Ce mécanisme de blocage joue d’ordinaire un rôle très important, car il stoppe l’action des lymphocytes quand l’infection est terminée. Il évite ainsi une réaction auto-immune, c’est-à-dire un emballement du système immunitaire qui finit par s’attaquer sans discernement aux cellules de l’organisme. En détournant ce mécanisme de blocage, ces « checkpoints », les cellules tumorales ont trouvé la martingale. Elles présentent à leur surface une protéine appelée ligand qui se fixe sur un récepteur du lymphocyte et bloque ce dernier. Notre système de défense se retrouve alors paralysé, et les cellules tumorales se multiplient en toute liberté. « L’immunothérapie, dans ce cas, consiste à empêcher cette liaison grâce à des anticorps monoclonaux, c’est-à-dire des protéines de synthèse qui vont s’accrocher spécifiquement soit au ligand de la cellule tumorale, soit au récepteur du lymphocyte », précise Hugues Gascan. Le lymphocyte n’étant plus bloqué, il peut alors détruire la tumeur. Le dostarlimab, l’anticorps qui a provoqué une standing ovation à Chicago, fonctionne ainsi. En s’installant sur le récepteur appelé PD-1 du lymphocyte, il empêche le ligand PD-L1 de la cellule tumorale de s’y fixer. Le système immunitaire est réactivé. Plus rien ne l’empêche de détruire la tumeur (voir infographie ci-dessus).

Anticorps bispécifiques. Il existe une autre approche d’immunothérapie tout aussi subtile. Cette fois, au lieu d’empêcher la liaison entre une cellule tumorale et un lymphocyte comme nous venons de le voir, les anticorps monoclonaux vont, au contraire, créer un lien très étroit. Le rapprochement ne va pas bloquer la cellule immunitaire, mais lui permettre d’identifier à coup sûr la cellule tumorale pour la détruire. Ces molécules de liaison sont appelées anticorps bispécifiques, car elles disposent de deux bras qui reconnaissent et s’accrochent à des récepteurs spécifiques – des antigènes – présents à la surface des deux cellules qu’ils relient (voir infographie ci-dessus).

Ils font l’objet d’un grand engouement auprès des chercheurs, car ces molécules peuvent être produites à façon pour être dirigées vers un grand nombre de cibles dans toutes sortes de cancers. En janvier 2022, le tebentafusp, un anticorps bispécifique, a par exemple été autorisé dans le traitement du mélanome uvéal métastatique. Il s’agit du cancer de l’œil le plus répandu et qui touche chaque année 500 à 600 personnes en France. Lors d’un essai mené à l’Institut Curie à Paris, cette nouvelle molécule a montré qu’elle améliorait significativement la survie à un an des malades, passant de 59 % à 73 %. « Les anticorps spécifiques sont selon moi l’une des classes de médicaments les plus prometteuses», estime le professeur Christophe Le Tourneau, directeur du département d’essais cliniques précoces de l’Institut Curie.

Le potentiel thérapeutique de ces molécules est poussé à son paroxysme avec les anticorps dits conjugués – souvent dénommés ADC (antibody-drug conjugates, ou conjugués anticorps-médicament). De véritables bombes de précision. Il s’agit de constructions complexes qui associent un anticorps à un médicament, ce dernier étant bien souvent une molécule de chimiothérapie. L’anticorps est une sorte de cheval de Troie. Il est conçu pour se fixer sur une cellule tumorale, la pénétrer et, une fois à l’intérieur, larguer ses bombes de chimiothérapie. Destruction totale garantie. L’énorme avantage de cette technique, c’est que la chimio est inactive tant qu’elle n’a pas atteint sa cible. Elle n’affecte donc pas les cellules saines. Exit les effets secondaires en masse (voir infographie ci-dessus).

Traitement personnalisé. Les ADC constituent un immense espoir de lutter contre de nombreuses tumeurs de nature différente. Pour le traitement du cancer du sein, c’est même une révolution avec l’arrivée sur le marché de l’Enhertu, une nouvelle molécule formée du trastuzumab (l’anticorps) et du deruxtecan (la chimiothérapie). « Grâce à cette molécule, des millions de femmes dans le monde pourraient ne plus avoir à subir les chimios actuelles », se réjouit le professeur Éric Vivier, immunologiste et président du Paris Saclay Cancer Cluster, nouveau haut lieu de la cancérologie française qui doit voir le jour dans les prochains mois à Villejuif.

Raffinement ultime de l’immunothérapie, les « CAR-T cells » (cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) constituent une autre voie très prometteuse. Leur grande force : la personnalisation du traitement. « Des lymphocytes T du malade sont prélevés puis modifiés génétiquement pour leur apprendre à reconnaître spécifiquement la tumeur ciblée. Ils sont ensuite multipliés en grand nombre au laboratoire et réinjectés dans le patient, où ils s’attaquent aux cellules tumorales», détaille le professeur Fabrice Barlesi, directeur général de Gustave-Roussy, spécialiste du cancer du poumon, de la médecine de précision et de l’immunologie des cancers. Plusieurs CAR-T cells sont déjà autorisés en Europe. C’est le cas du tisagenlecleucel, indiqué dans le lymphome diffus à grandes cellules B réfractaire. Le niveau de précision et de sophistication de ces lymphocytes taillés sur mesure a bien sûr un coût : environ 300 000 euros. Une somme qui peut paraître astronomique, mais il faut savoir qu’un traitement classique, selon le cancer, peut varier d’environ 10 000 à plusieurs centaines de milliers d’euros.

Dépistage précoce recommandé. Si, ces dernières années, l’immunothérapie a montré ses bienfaits, elle n’est pour autant pas devenue la panacée. Car, pour un même cancer, seule une petite partie des malades y est sensible. Dans le cas du mélanome, environ un tiers des patients sera complètement guéri. Un autre tiers répond bien au traitement pendant un certain temps, mais le système immunitaire finit par être débordé, et le cancer repart. Enfin, le dernier tiers est réfractaire. Mais, pour le professeur Jean-Yves Blay, il y a une tendance lourde en ce moment : « L’immunothérapie arrive de plus en plus tôt dans les traitements, en prévention des rechutes, voire en première place, avant la chirurgie. C’est le cas dans certains mélanomes et les cancers du poumon. » Si l’immunothérapie est promise à un bel avenir, il y a encore beaucoup de progrès à faire pour guérir un plus grand nombre de malades. « Un peu comme lorsque les antibiotiques ont été découverts il y a près de cent ans, il faut comprendre que nous n’en sommes qu’au tout début», commente le professeur Éric Vivier. Et le traitement n’est pas la seule piste à explorer. « Ce qui à mon avis résoudra le problème du cancer, ce n’est pas tant la thérapeutique que le dépistage très précoce grâce au développement des outils d’imagerie. En découvrant les cancers très tôt, on peut mieux les soigner », analyse le professeur Christophe Le Tourneau. Les oncologues rêvent même un jour de contrôler le cancer comme les infectiologues contrôlent le sida sans le guérir grâce aux antirétroviraux. Dans les années 1980, la maladie effrayait la planète. Aujourd’hui, ceux qui sont porteurs du virus ont une espérance de vie équivalente à la population générale. Combien d’années encore pour dominer le cancer ?