Une nouvelle découverte de l’Université de Tel Aviv révèle les mécanismes cérébraux impliqués dans l’autisme génétique
Université de Tel-Aviv
Les chercheurs ont révélé des vulnérabilités dans le système de soutien cérébral. La recherche laisse espérer de nouvelles thérapies géniques pour améliorer le fonctionnement des cellules cérébrales
Le professeur Boaz Barak et la doctorante Inbar Fisher de l’École de neurosciences Segol et de l’École des sciences psychologiques de l’Université de Tel Aviv. Crédit photo : Shahar Shahar, porte-parole de l’Université de Tel Aviv
Des recherches révolutionnaires menées par l’Université de Tel Aviv élargissent la compréhension des causes génétiques de l’autisme, et en particulier des mutations du gène SHANK3, responsables de près d’un million de cas d’autisme dans le monde. À la lumière de ces découvertes, l’équipe de recherche a mis en œuvre une thérapie génique qui a réussi à améliorer la fonction des cellules affectées par la mutation. Cela a jeté les bases du développement futur de traitements efficaces contre l’autisme d’origine génétique.
La recherche a été dirigée par le laboratoire du professeur Boaz Barak et du doctorant Inbar Fisher de l’École de neurosciences Segol et de l’École des sciences psychologiques de l’Université de Tel Aviv, en collaboration avec les laboratoires du professeur Ben Maoz du Département de génie biomédical. à la Faculté d’ingénierie de l’Université de Tel Aviv et le professeur Shani Stern du Département de neurobiologie de l’Université de Haïfa. L’article a été publié dans la prestigieuse revue Science Advances.
Pr Barak : « L’autisme est un trouble neurodéveloppemental relativement courant. Selon les données disponibles, 1 à 2 % de la population mondiale, et un enfant sur 36 aux États-Unis, reçoivent un diagnostic de spectre autistique, et ce chiffre ne fait qu’augmenter avec le temps. L’autisme est causé par une grande variété de raisons – environnementales, génétiques et même sociales et culturelles (comme l’augmentation de l’âge des parents au moment de la grossesse). Dans mon laboratoire, nous étudions les causes génétiques de l’autisme, et l’une des plus courantes est la mutation d’un gène appelé SHANK3, responsable d’environ 1 % de tous les cas d’autisme, soit près d’un million de personnes dans le monde. L’effet de ces mutations sur le fonctionnement des cellules nerveuses du cerveau a déjà été largement étudié : on sait que la protéine codée par SHANK3 joue un rôle central dans l’ancrage des récepteurs dans la cellule nerveuse, essentiels à la réception des signaux chimiques (neurotransmetteurs et autres) utilisés pour la communication entre les cellules nerveuses. Par conséquent, des dommages au gène peuvent perturber la transmission des messages entre les cellules nerveuses du cerveau et nuire à son développement et à son fonctionnement. Dans la présente étude, nous avons cherché à faire la lumière sur d’autres mécanismes inconnus par lesquels les mutations du gène SHANK3 perturbent l’activité cérébrale et provoquent des défauts signifiant l’autisme. »
Plus précisément, l’équipe de recherche s’est concentrée sur deux composants du cerveau qui n’ont pas encore été étudiés en profondeur dans ce contexte : les cellules de soutien appelées oligodendrocytes, et le tissu de myéline qu’elles produisent. Le tissu de myéline est un tissu adipeux qui enveloppe les extensions des cellules nerveuses (axones) et sert de matériau isolant, semblable à la couche isolante qui enveloppe chaque câble électrique que nous connaissons. Lorsque la myéline n’est pas normale, les signaux électriques traversant les branches peuvent s’échapper, ce qui perturbe la transmission des messages entre les régions du cerveau et altère la fonction cérébrale.
L’équipe a utilisé le génie génétique pour créer un modèle d’autisme chez la souris, en provoquant une mutation du gène SHANK3, exactement la même que celle qui existe chez les humains atteints de ce type d’autisme. Inbar Fischer : « Grâce au modèle, nous avons découvert que la mutation du gène provoque un double dommage au développement et au fonctionnement normal du cerveau : premièrement, nous avons découvert que, comme dans les cellules nerveuses, ainsi que dans les oligodendrocytes, la protéine SHANK3 est essentielle. pour l’ancrage et le fonctionnement normal des récepteurs qui reçoivent des signaux chimiques (neurotransmetteurs et autres) des cellules voisines. Cela signifie que la protéine défectueuse qui caractérise l’autisme perturbe la transmission des messages vers ces cellules de soutien vitales. Deuxièmement, suite à des dommages au fonctionnement et au développement des oligodendrocytes, leur production de myéline est également perturbée. La myéline endommagée n’isole pas correctement les extensions des cellules nerveuses – et affecte ainsi l’efficacité de la transmission des signaux électriques entre les cellules cérébrales et la synchronisation de l’activité électrique entre les différentes zones du cerveau. Dans notre modèle, nous avons constaté des dommages à la myéline dans de nombreuses zones du cerveau et nous avons constaté que le comportement des souris était ainsi altéré. »
Plus tard, les chercheurs ont voulu examiner une méthode possible pour corriger les perturbations provoquées par la mutation, dans l’espoir qu’à l’avenir, cette approche puisse également être utilisée chez l’homme. Inbar Fischer : « Nous avons extrait des oligodendrocytes du cerveau d’une souris présentant une mutation du gène SHANK3 et, par thérapie génique, nous avons inséré dans les cellules un segment d’ADN contenant la séquence normale du gène SHANK3 humain. L’objectif était de permettre au gène normal de coder pour une protéine normale, qui pourrait jouer un rôle vital dans la cellule, à la place de la protéine défectueuse. En effet, pour notre plus grand plaisir, les cellules présentant une mutation traitée par thérapie génique ont exprimé une protéine SHANK3 normale, ce qui a permis la construction d’un ensemble normal de protéines pour ancrer les récepteurs nécessaires à la réception des signaux électriques. Autrement dit : la thérapie génique que nous avons développée a réparé les sites de communication des oligodendrocytes, essentiels au développement et au bon fonctionnement de ces cellules pour la production de myéline dans le cerveau. »
Pour valider les résultats du modèle de souris, l’équipe de recherche a produit des cellules souches à partir des cellules de la peau d’une fille autiste suite à une mutation du gène SHANK3 (le même que celui des souris). À partir de ces cellules souches, des oligodendrocytes humains ont été produits, dont la charge génétique est exactement la même que celle de la jeune fille. Des problèmes similaires ont été constatés dans ces oligodendrocytes à ceux découverts chez leurs homologues murins.
Le professeur Barak conclut : « Dans nos recherches, nous avons découvert deux nouveaux mécanismes cérébraux impliqués dans l’autisme d’origine génétique : des dommages aux cellules de soutien de type oligodendrocytes, entraînant des dommages à la myéline produite par celles-ci. Ces découvertes ont des implications importantes tant pour la recherche scientifique que dans le domaine de la médecine. Sur le plan scientifique, nous avons appris que la myéline endommagée joue un rôle important dans l’autisme, et nous avons découvert quel est le mécanisme qui cause ces dommages à la myéline. Nous avons également révélé une nouvelle fonction de la protéine SHANK3 : construire et maintenir le bon fonctionnement du substrat qui ancre les récepteurs essentiels à la réception des messages dans les oligodendrocytes (et pas seulement dans les cellules nerveuses). En fait, nous avons découvert que, contrairement à la croyance populaire jusqu’à récemment, ces cellules de soutien ont en elles-mêmes des rôles essentiels, bien au-delà du soutien des cellules nerveuses – qui sont considérées, pour ainsi dire, comme les principaux acteurs du cerveau. Sur le plan médical et appliqué, nous avons validé une thérapie génique qui a entraîné une amélioration significative du développement et de la fonction des oligodendrocytes provenant du cerveau de souris modèles autistiques. Cette découverte laisse espérer le développement d’une thérapie génétique chez l’homme également, qui permettra, entre autres, de corriger le processus de production de myéline dans le cerveau. De plus, le simple fait de comprendre que les dommages à la myéline sont importants dans l’autisme (avec ou sans relation avec le gène SHANK3) ouvre de nouvelles directions pour comprendre les mécanismes cérébraux impliqués dans l’autisme, bien sûr dans le but de développer de futurs traitements. »
pour l’article scientifique
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