Maladies métaboliques héréditaires: de nouveaux espoirs en Israël

Une étude pionnière du Dr. Dana Laor, menée dans le laboratoire du Prof. Ehud Gazit du Département de microbiologie moléculaire et biotechnologie de la Faculté des sciences de la vie de l’Université de Tel-Aviv, a permis la mise au point d’une plateforme innovante pour le développement de médicaments accessibles et efficaces pour les maladies métaboliques rares.

La recherche, réalisée en collaboration avec le Centre Blavatnik pour le développement de médicaments de l’Université de Tel-Aviv, apporte un espoir pour des milliers de patients atteints de maladies métaboliques héréditaires actuellement sans traitement.

Elle a été publiée dans le numéro de janvier 2019 de la revue Nature Communications.

Les chercheurs du laboratoire du Prof. Ehud Gazit ont développé une plateforme de recherche innovante basée sur un modèle d’expérimentation utilisant des levures, organismes unicellulaires couramment employés pour la cuisson et la production de boissons alcoolisées, et dont le génome présente une grande similarité avec celui des humains, dans le but d’examiner les mécanismes des maladies métaboliques héréditaires, comme la phénylcétonurie, la tyrosinémie, la leucinose (MSUD en anglais ou encore ‘maladie du sirop d’érable’), l’homocystinurie et autres, et de mettre au point des médicaments pour les traiter.

En l’absence de thérapie, ces maladies provoquent en effet des phénomènes très graves, tels que des lésions systémiques, une détérioration neurologique, des convulsions, une déficience intellectuelle et parfois même l’autisme. Le traitement principal pratiqué à ce jour repose sur un régime draconien pour toute la vie.

Testé sur des levures

Les chercheurs ont découvert que les principales causes de ces dommages sont des structures amyloïdes toxiques qu’on retrouve également dans les cas de maladies neurologiques graves, qui se créent dans les cellules.

« Les amyloïdes sont des structures qui se forment par un processus d’auto-assemblage », explique le Prof. Ehud Gazit.

«On sait depuis longtemps qu’elles sont associées à des maladies graves du système nerveux central, telles que les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson, la SLA et la maladie de Huntington. Des expériences antérieures menées dans notre laboratoire ont montré qu’on les retrouvait également dans le cas des maladies métaboliques génétiques.

Celles-ci s’expliquent par la lésion d’un gène producteur de l’enzyme qui décompose un certain métabolite (molécule qui participe aux processus de réactions chimiques dans l’organisme).

En l’absence de cet enzyme, de grandes quantités de ce métabolite s’accumulent dans le corps, conduisant à la formation de structures amyloïdes potentiellement dangereuses. Chaque nouveau-né en Israël subit des tests pour le repérage de certaines de ces maladies, car seule une détection précoce peut prévenir des dommages graves. Actuellement, une grande partie de ces affections n’ont pas de traitement efficace, et les patients doivent s’abstenir pendant toute leur vie de consommer des aliments contenant la substance que leur corps n’est pas capable de décomposer ».

Le processus d’accumulation de ces plaques amyloïdes a déjà été observé en éprouvette dans le laboratoire du Prof. Gazit lors d’expériences antérieures.

Cette fois, le but des chercheurs était de l’examiner dans une cellule vivante.

À cette fin, ils ont utilisé un modèle de levure, organismes unicellulaires bien connus.

« De tels modèles présentent de nombreux avantages pour la recherche et sont même à l’origine de trois prix Nobel au cours de la dernière décennie seulement ! », commente le Dr. Laor.

«Nous avons choisi les levures parce qu’elles nous permettent d’effectuer des manipulations génétiques de manière rapide, efficace et fiable. De plus, elles ont préservé au cours de l’évolution des processus métaboliques vitaux qui existent dans tous les êtres vivants, et bien sûr chez l’homme ».

Des médicaments susceptibles d’améliorer la qualité de vie des patients d’une manière sans précédent

A l’intérieur de la cellule de la levure, les chercheurs ont généré une mutation des gènes responsables de la production d’enzymes qui décomposent un métabolite important appelé adénine.

En l’absence des enzymes chargées de les décomposer, les molécules d’adénine se sont accumulées dans la cellule de la levure, se regroupant avec des structures amyloïdes, et entraînant la mort de la cellule.

« Nous avons examiné la levure avec différents niveaux d’adénine », explique le Dr. Laor.

« Nous avons constaté que jusqu’à un certain niveau, l’adénine ne tue pas la cellule mais que, lorsqu’elle dépasse ce niveau, la cellule meurt d’un seul coup. Cela s’explique par le fait qu’un certain niveau d’adénine est nécessaire pour induire le processus d’auto-assemblage par lequel se forment les plaques amyloïdes. Il s’avère que ce sont ces plaques, et non l’adénine elle-même, qui tuent la cellule ».

Les chercheurs ont ensuite rajouté à la cellule de l’acide tanique, un extrait naturel de plantes connu pour inhiber la formation des amyloïdes, et effectivement les structures toxiques n’ont pu se former, et la mort de la cellule a été évitée.

« Nos recherches peuvent servir de plate-forme pour le développement de médicaments pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires qui causent de grandes souffrances aux patients, et pour lesquelles il n’existe pas aujourd’hui de solution accessible et pratique », conclue le Dr. Laor.

« Toutes ces maladies prises séparément sont rares, mais leur ensemble constitue une bonne partie du total des maladies génétiques innées.

Au lieu de traiter les patients par un régime drastique pendant toute leur vie, nous cherchons à développer des médicaments et des traitements accessibles. Suite au succès de cette première étude sur les levures, nous avons déposé un brevet et avons réussi à obtenir un financement par le biais de l’université afin de poursuivre le développement de cette technologie. A présent nous continuons le même processus pour d’autres maladies métaboliques dans le but d’essayer de découvrir des médicaments potentiels susceptibles d’améliorer la qualité de vie des patients d’une manière sans précédent, et même de sauver des vies ».

SOURCE : Site de l’association française de l’Université de Tel-Aviv